Vezirköprü'nün tarihi Hititlere (M.Ö. 2000 - M.Ö. 700) kadar uzanmaktadır. İlk şehir Hititler tarafından şimdiki ilçe merkezinin 2,5 km. kadar uzağına kurulmuştur. Bu Vezirköprünün ilk kuruluşudur.

M.Ö. 1200 yıllarında bu yöre Frigya hakimiyeti ve Paflagonya idaresine girmiştir. Daha sonra burası Büyük İskender tarafından ele geçirilmiştir. Frigyalıların akınları ile yıkılan şehri ikinci kez Bizanslılar kurmuştur. O zamanda ki adı Fezimon yahut Teakliodiopolisdir. İlçede Bizanslılar döneminden kalma sütün ve sutün başlıkları bulunmuştur. O dönemde çevredeki en zengin kent olduğu bu gün görülen büyük bina harabelerinden anlaşılmaktadır.

Selçukluların Bizanslılara yaptığı savaşlarda Vezirköprü tekrar harabeye dönmüştür. Daha sonra Danişmentlilerin eline geçen ilçe Haçlı seferleri nedeniyle inşa edilememiştir. Ancak Sultan Mesut 1160 yılında kasabaya Gadegara adıyla üçüncü kez yeniden kurmuştur.

Vezirköprü 1695 yıllarındaki Celali isyanları sırasında sık sık baskına uğramış ve kasaba yağmalanıp yıkılmıştır. Bu nedenle insanlar kalelere sığınma ihtiyacı duymuş Taşkale ve Toprakkale olmak üzere iki kale yapılmıştır. Şimdi bu kale yıkıntıları üzerinde kurulan mahalleler aynı adlarla anılmaktadır. Celali isyanlarından sonra Köprülü Mehmet Paşa ilçedeki yıkılmış yapıları tamir ettirmiş ve ayrıca yeni eserler de yaptırmıştır. Mehmet Paşa Sedareti zamanında da ilçe VEZİRKÖPRÜ adını almıştır. İdari bakımdan Sivas Beyler Beyliğine bağlı Amasya mutassarrıflığı içinde olan Vezirköprü; 1925 yılına kadar Amasya'ya bağlı bir ilçe iken 1925 yılında Samsun iline bağlanmıştır.  

* Kaynak: Vezirköprü Kaymakamlığı web sitesi